Fibrosis quística

Una enfermedad autosómica recesiva causada por un único canal defectuoso. Así es como el fallo de ese único canal deshidrata órganos en todo el cuerpo.

Si aún no has visto los seis patrones de herencia, lee primero nuestro artículo sobre los fundamentos de la genética. El resto de esta página presupone que sabes qué significan autosómico recesivo y portador.

Herencia: un breve repaso

La fibrosis quística, generalmente abreviada como FQ, es autosómica recesiva. El gen se encuentra en el cromosoma 7 y codifica una proteína llamada CFTR. Una persona necesita dos copias alteradas para estar afectada, lo que se escribe aa. Una copia alterada y una copia normal, escritas Aa, convierten a esa persona en portadora. Las personas portadoras no presentan síntomas, porque la única copia funcional produce suficiente proteína activa.

Por eso la FQ puede aparecer sin ningún antecedente familiar. Dos progenitores portadores no afectados, ambos Aa, no tienen síntomas y a menudo no saben que son portadores de nada. Cada hijo tiene un 25 % de probabilidad de heredar la copia alterada de ambos progenitores y estar afectado, un 50 % de probabilidad de heredar una copia alterada y convertirse en portador, y un 25 % de probabilidad de no heredar ninguna copia alterada.

A diferencia de las enfermedades recesivas ligadas al X, la FQ afecta por igual a hombres y mujeres, ya que el gen se encuentra en un autosoma, no en el cromosoma X. Aquí no existe una excepción de padre a hijo varón. Cualquiera de los progenitores puede transmitir el alelo alterado a un hijo o hija.

Qué hace realmente CFTR

La FQ está causada por mutaciones en el gen de CFTR, una proteína canal. CFTR se sitúa en la membrana de las células epiteliales, las células que recubren los pulmones, el páncreas, los intestinos, las glándulas sudoríparas y el aparato reproductor, y su función es permitir que los iones de cloruro salgan de la célula hacia la superficie. Los iones de sodio siguen pasivamente al cloruro, y el agua sigue al sodio por ósmosis. El resultado, en un tejido sano, es una fina capa de agua salada sobre la superficie celular, que mantiene el moco lo bastante fluido como para moverse.

Sin CFTR funcional, el cloruro permanece dentro de la célula en lugar de salir. El sodio es arrastrado de vuelta hacia el interior junto con él, y el agua sigue al sodio de regreso a la célula en lugar de quedarse en la superficie. La superficie se seca.

De una superficie seca a un cuerpo que falla

Vale la pena entender esta cadena, porque explica todo lo demás en este artículo.

Una superficie celular deshidratada significa moco deshidratado. El moco que debería ser fino y fácil de mover se vuelve espeso y pegajoso. Este único cambio en la física de los fluidos, y no un problema independiente en cada órgano, es la causa raíz de casi todos los síntomas de la FQ. El moco espeso se comporta de la misma manera allí donde se forma. Simplemente causa un problema distinto según el conducto que obstruya.

En los pulmones, el moco espeso no puede eliminarse mediante el movimiento normal de limpieza del revestimiento de las vías respiratorias, por lo que permanece en ellas y atrapa bacterias. El resultado es una infección crónica y una inflamación progresiva que, con los años, dañan las paredes de las vías respiratorias y terminan en daño pulmonar irreversible. En el páncreas, el mismo moco espeso bloquea los pequeños conductos que transportan las enzimas digestivas hacia el intestino. Esas enzimas se acumulan y empiezan a dañar el propio páncreas, y sin que lleguen al intestino, los alimentos no pueden digerirse ni absorberse correctamente, lo que provoca desnutrición y crecimiento deficiente, especialmente en los niños. Con el tiempo, el páncreas también puede perder la capacidad de producir insulina, lo que conduce a una forma específica de diabetes propia de la FQ.

Un órgano muestra el mecanismo de una forma casi diagnóstica: las glándulas sudoríparas. Normalmente, CFTR reabsorbe cloruro y sodio del sudor mientras este viaja por el conducto hacia la piel, para que no pierdas demasiada sal al sudar. En la FQ, esa reabsorción falla y el sudor sale anormalmente salado. Esto es lo bastante constante como para que la prueba de cloruro en el sudor siga siendo hoy una de las formas estándar de diagnosticar la FQ.

Síntomas y progresión de la enfermedad

Los síntomas suelen aparecer en la lactancia: piel con sabor salado, escaso aumento de peso pese a un apetito normal, heces grasientas o voluminosas por mala absorción de grasas, e infecciones respiratorias frecuentes. En muchos países, el cribado neonatal identifica ahora la FQ antes incluso de que aparezcan los síntomas.

La enfermedad pulmonar es progresiva. Las infecciones y la inflamación repetidas van cicatrizando y ensanchando gradualmente las vías respiratorias, un proceso llamado bronquiectasia, y la función pulmonar disminuye con los años. La afectación pancreática suele estar presente desde el nacimiento en las formas más graves de FQ y contribuye a dificultades digestivas y nutricionales durante toda la vida. La mayoría de los hombres adultos con FQ son infértiles, ya que el mismo proceso de obstrucción de conductos afecta al conducto que transporta los espermatozoides.

Prevalencia

La FQ es una de las enfermedades genéticas que reducen la esperanza de vida más frecuentes en personas de ascendencia del norte de Europa, con una incidencia al nacer que, según datos recientes de registros, oscila aproximadamente entre 1 de cada 3.000 y 1 de cada 7.000 nacidos vivos en Estados Unidos y Canadá. La frecuencia de portadores en esa población es de aproximadamente 1 de cada 31. La FQ es menos frecuente en personas de ascendencia africana, asiática e hispana, aunque aparece en todas las poblaciones estudiadas y probablemente está infradiagnosticada en regiones sin cribado neonatal sistemático. La incidencia ha ido disminuyendo gradualmente en lugares con cribado de portadores ampliamente extendido, ya que las parejas que descubren que ambos son portadores pueden tomar decisiones informadas sobre planificación familiar.

Por qué la esperanza de vida era más corta, y cómo está cambiando

En la década de 1950, la mayoría de los niños con FQ no sobrevivían más allá de sus primeros años. El daño descrito anteriormente, las infecciones pulmonares recurrentes y la insuficiencia pancreática, prácticamente no se podía manejar. No había forma de eliminar el moco, combatir la infección crónica ni reemplazar las enzimas digestivas faltantes.

Eso ha cambiado de manera más drástica para la FQ que para casi cualquier otra enfermedad genética. Según los datos más recientes del registro de la Cystic Fibrosis Foundation, la edad mediana de supervivencia prevista para un niño nacido con FQ entre 2021 y 2025 es de 66 años. Esa cifra se situaba en la treintena todavía en la década de 1990. La enfermedad en sí no ha cambiado. Lo que cambió fueron décadas de mejoras graduales en las técnicas de aclaramiento de las vías respiratorias, los antibióticos para la infección crónica, el reemplazo de enzimas pancreáticas y, más recientemente, los fármacos que actúan directamente sobre la propia proteína CFTR defectuosa.

Tratamiento actual

Durante décadas, la atención de la FQ se centró por completo en manejar las consecuencias derivadas del moco espeso: técnicas de fisioterapia para despejar los pulmones, antibióticos inhalados y orales para controlar la infección, y suplementos de enzimas pancreáticas tomados con los alimentos para reemplazar lo que el páncreas ya no puede aportar.

El avance más reciente y más significativo es una clase de fármacos llamados moduladores de CFTR. En lugar de tratar las consecuencias de un canal defectuoso, estos fármacos se dirigen al propio canal, ya sea ayudando a una proteína CFTR mal plegada a llegar correctamente a la superficie celular o manteniendo el canal abierto durante más tiempo una vez que está allí. No son eficaces para todas las mutaciones de CFTR, ya que distintas mutaciones dañan la proteína de formas diferentes, pero en las mutaciones a las que sí se dirigen, los moduladores han mejorado de forma medible la función pulmonar y la calidad de vida, y son un factor importante en el aumento de las cifras de supervivencia descritas anteriormente. No curan la FQ ni revierten el daño orgánico existente, y deben tomarse de por vida.

Para ver cómo las enfermedades recesivas ligadas al X se comportan de forma diferente en un árbol genealógico, incluida la regla de transmisión de padre a hijo varón que no se aplica aquí, lee nuestro artículo sobre la distrofia muscular de Duchenne.