Distrofia muscular de Duchenne

Una afección recesiva ligada al cromosoma X causada por la pérdida de una proteína. Así es como esa sola pérdida se convierte en una enfermedad de todo el cuerpo.

Si aún no has repasado los seis patrones de herencia, lee primero nuestro artículo sobre los fundamentos de la genética. El resto de esta página supone que ya sabes qué significan autosómico dominante, autosómico recesivo y recesivo ligado al cromosoma X.

Herencia: un repaso rápido

La distrofia muscular de Duchenne, normalmente abreviada como DMD, es recesiva ligada al cromosoma X. El gen está en el cromosoma X, en el locus Xp21. Una mujer necesita dos copias alteradas para verse afectada, escrito XᵃXᵃ. Un varón necesita solo una, escrito XᵃY, ya que solo tiene un cromosoma X desde el principio.

Por eso la DMD es casi por completo una enfermedad de niños. Una madre portadora, con genotipo XᴬXᵃ, no presenta síntomas o solo presenta síntomas leves, pero cada hijo tiene un 50 por ciento de probabilidad de heredar su Xᵃ y verse afectado. Cada hija tiene un 50 por ciento de probabilidad de heredar Xᵃ y convertirse ella misma en portadora, por lo general sin síntomas.

Aproximadamente dos tercios de los casos de DMD se heredan de una madre portadora. El tercio restante surge de una mutación nueva en el gen de la distrofina, sin ningún antecedente familiar. Esto es importante desde el punto de vista clínico: la ausencia de antecedentes familiares no descarta la DMD, y tampoco significa que la madre no vaya a ser portadora en adelante para futuros hijos.

La misma regla de padre a hijo que se aplica a toda afección recesiva ligada al cromosoma X se aplica aquí. Un padre no puede transmitir la DMD a su hijo, ya que le da a su hijo un cromosoma Y, no un X. Si alguna vez ves un árbol genealógico con un padre afectado y un hijo afectado, y la madre no muestra signos de la afección, no estás viendo DMD. Esa sola relación descarta por completo la herencia recesiva ligada al cromosoma X.

Qué hace realmente la distrofina

La DMD está causada por mutaciones en el gen de la distrofina, una proteína estructural. La distrofina se sitúa justo en el interior de la membrana de cada fibra muscular, donde conecta el citoesqueleto interno con un grupo de proteínas llamado complejo de glicoproteínas asociadas a la distrofina, que a su vez se ancla a la estructura que rodea la célula por fuera. Todo el conjunto funciona como un amortiguador. Cada vez que una fibra muscular se contrae, la distrofina distribuye la fuerza mecánica de manera uniforme sobre la membrana en lugar de dejar que se concentre en un solo punto.

Sin distrofina, ese amortiguador desaparece. La membrana queda expuesta a soportar directamente toda la fuerza de cada contracción, y empieza a romperse.

De una membrana rota a un cuerpo en fallo

Esta es la cadena que vale la pena entender, porque explica todo lo demás en este artículo.

Una membrana celular rota ya no es una barrera sellada. El calcio, que está en una concentración mucho mayor fuera de la célula que dentro, entra a raudales por las roturas. Una vez dentro, ese exceso de calcio activa enzimas que descomponen proteínas musculares desde el interior. La célula muere. Esto no es un desequilibrio químico lento. Es un fallo estructural con una consecuencia bioquímica directa, repetido con cada contracción, en cada fibra, durante años.

El tejido muscular normalmente puede reparar este tipo de daño. Células madre especializadas llamadas células satélite permanecen inactivas en el músculo sano y se activan para reconstruir las fibras dañadas. En la DMD, el daño nunca se detiene, así que las células satélite nunca dejan de ser reclutadas, y tras años de reparación constante su capacidad se agota. Cuando eso ocurre, las fibras musculares muertas dejan de ser reemplazadas por músculo nuevo. En su lugar se reemplazan por grasa y tejido cicatricial fibroso, que no pueden contraerse ni volver a convertirse en músculo.

Este mismo proceso ocurre en todos los lugares donde la distrofina suele estar activa, no solo en los músculos que puedes ver trabajando. Ocurre en el diafragma, que es un músculo, y ocurre en el corazón, que también es un músculo. Ese solo hecho, que en esencia se trata de un problema del tejido muscular en todo el cuerpo y no solo en las extremidades, es la razón por la que la DMD acaba convirtiéndose tanto en una enfermedad respiratoria y cardíaca como en una enfermedad de la movilidad.

Síntomas y cómo progresa la enfermedad

Los síntomas suelen comenzar entre los 3 y los 5 años. Los signos tempranos incluyen dificultad para subir escaleras, caídas frecuentes, marcha de pato y pantorrillas agrandadas, causadas por la sustitución del músculo por grasa y tejido fibroso en esa zona, no por una fuerza extra. Un signo clínico clásico es el signo de Gowers, en el que un niño tiene que impulsarse desde el suelo con las manos y subirlas por sus propias piernas para ponerse de pie, porque los músculos de la cadera y los muslos son demasiado débiles para levantar directamente su peso corporal.

La debilidad muscular es progresiva y avanza desde el centro del cuerpo hacia afuera. Los músculos de la cadera y los muslos se afectan primero, seguidos por los hombros y luego por los músculos más distales de las extremidades. La mayoría de los niños con DMD pierden la capacidad de caminar de forma independiente entre los 7 y los 13 años, dependiendo del acceso al tratamiento.

A medida que la enfermedad progresa, el mismo daño de membrana y la misma sustitución fibrosa alcanzan los músculos respiratorios y el corazón. La debilidad de los músculos respiratorios reduce la capacidad de toser y limpiar los pulmones, aumenta el riesgo de infección y, finalmente, requiere apoyo ventilatorio. El músculo cardíaco desarrolla cardiomiopatía, un debilitamiento de la capacidad de bombeo del corazón, que se convierte en una de las principales causas de muerte.

Prevalencia

La DMD es la forma más común de distrofia muscular infantil. Las estimaciones mundiales sitúan la prevalencia al nacer en aproximadamente 1 de cada 5.000 nacimientos de varones, y la mayoría de los estudios epidemiológicos informan cifras entre 1 de cada 3.500 y 1 de cada 9.000. Afecta casi exclusivamente a los varones, ya que basta con un solo cromosoma X alterado para causar la enfermedad completa.

Por qué la esperanza de vida es más corta y cómo está cambiando

Históricamente, antes de la atención de soporte moderna, la mayoría de las personas con DMD morían a finales de la adolescencia o principios de los veinte, casi siempre por insuficiencia respiratoria o cardiomiopatía. Ambas causas se remontan directamente al mismo mecanismo descrito arriba: años de daño de membrana y sustitución fibrosa en el diafragma y el corazón, los dos músculos sin los que no se puede sobrevivir.

Eso ha cambiado de forma importante. Con atención coordinada, que incluye corticosteroides, ventilación no invasiva, dispositivos de asistencia para la tos y seguimiento y tratamiento cardíacos activos, la esperanza de vida media ahora se informa en más de 30 años, y un número cada vez mayor de personas con DMD viven más allá de los 40. La enfermedad no ha cambiado. Lo que ha cambiado es la capacidad de manejar sus consecuencias respiratorias y cardíacas.

Tratamiento actual

No existe un tratamiento que restaure por completo la función normal de la distrofina en todo el cuerpo durante toda la vida. La atención actual se centra en ralentizar la enfermedad y proteger los órganos con mayor riesgo.

Los corticosteroides siguen siendo la base del tratamiento estándar. Retrasan el descenso de la fuerza muscular y prolongan el tiempo durante el cual un niño puede caminar de forma independiente, aunque el mecanismo exacto por el que ayudan no está del todo resuelto. La fisioterapia y el manejo ortopédico abordan las contracturas articulares y la escoliosis, que se desarrollan cuando los desequilibrios musculares desalinean el esqueleto. La monitorización cardíaca regular detecta la cardiomiopatía lo bastante pronto como para tratarla con medicamentos estándar para la insuficiencia cardíaca, y la ventilación no invasiva apoya la respiración cuando los músculos respiratorios se debilitan.

Los enfoques más nuevos atacan la causa genética de forma más directa. Los fármacos de salto de exón funcionan para un subconjunto de pacientes cuya mutación específica los convierte en candidatos, permitiendo que las células produzcan una proteína distrofina más corta pero parcialmente funcional en lugar de ninguna. La terapia génica con microdistrofina entrega una versión compacta, construida en laboratorio, del gen de la distrofina mediante un vector viral. Ambos enfoques buscan restaurar parte de la función de la distrofina en lugar de tratar solo las consecuencias posteriores de no tenerla, pero ninguno revierte el daño que ya se ha producido, y los resultados a largo plazo todavía se están estudiando.

Para comparar cómo se comportan las afecciones autosómicas recesivas en un árbol genealógico, incluida la razón por la que pueden saltarse generaciones de una forma completamente distinta, lee nuestro artículo sobre la fibrosis quística.