Mukoviszidose

Eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch einen einzigen defekten Ionenkanal verursacht wird. Wir erklären, wie das Versagen dieses einen Kanals Organe im ganzen Körper austrocknen lässt.

Falls du die sechs Vererbungsmuster noch nicht kennst, lies zuerst unseren Artikel zu den Grundlagen der Genetik. Der Rest dieser Seite setzt voraus, dass du weißt, was autosomal-rezessiv und Merkmalsträger bedeuten.

Vererbung: eine kurze Wiederholung

Mukoviszidose – oft als CF abgekürzt – wird autosomal-rezessiv vererbt. Das Gen liegt auf Chromosom 7 und kodiert für ein Protein namens CFTR. Betroffen ist, wer zwei veränderte Genkopien besitzt, dargestellt als aa. Eine veränderte und eine normale Kopie, dargestellt als Aa, machen jemanden zum Merkmalsträger. Merkmalsträger zeigen keine Symptome, weil die eine funktionierende Kopie ausreichend funktionsfähiges Protein produziert.

Deshalb kann CF auftreten, obwohl es keine Familiengeschichte gibt. Zwei nicht betroffene Eltern, die beide Merkmalsträger sind (Aa), haben selbst keine Symptome und wissen oft gar nicht, dass sie das Gen in sich tragen. Jedes Kind hat eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, das veränderte Gen von beiden Eltern zu erben und betroffen zu sein, eine 50-prozentige Wahrscheinlichkeit, eine veränderte Kopie zu erben und selbst Merkmalsträger zu werden, und eine 25-prozentige Wahrscheinlichkeit, gar keine veränderte Kopie zu erben.

Anders als X-chromosomal-rezessive Erkrankungen betrifft CF Männer und Frauen gleichermaßen, da das Gen auf einem Autosom liegt, nicht auf dem X-Chromosom. Es gibt hier keine Vater-Sohn-Ausnahme. Beide Elternteile können das veränderte Allel an ein Kind beiderlei Geschlechts weitergeben.

Was CFTR eigentlich tut

CF wird durch Mutationen im Gen für CFTR verursacht, einem Ionenkanal-Protein. CFTR sitzt in der Membran von Epithelzellen – den Zellen, die Lunge, Bauchspeicheldrüse, Darm, Schweißdrüsen und Fortpflanzungstrakt auskleiden – und seine Aufgabe ist es, Chloridionen aus der Zelle an die Oberfläche zu leiten. Natriumionen folgen dem Chlorid passiv, und Wasser folgt dem Natrium durch Osmose. Das Ergebnis ist in gesundem Gewebe eine dünne Schicht Salzwasser auf der Zelloberfläche, die den Schleim flüssig genug hält, um sich zu bewegen.

Ohne funktionierendes CFTR bleibt Chlorid in der Zelle, anstatt nach außen zu gelangen. Natrium wird zusammen mit ihm zurückgezogen, und Wasser folgt dem Natrium zurück in die Zelle, statt an der Oberfläche zu bleiben. Die Oberfläche trocknet aus.

Von einer trockenen Oberfläche zum kranken Körper

Diese Kette ist es wert, verstanden zu werden, denn sie erklärt alles Weitere in diesem Artikel.

Eine dehydrierte Zelloberfläche bedeutet dehydrierten Schleim. Schleim, der dünnflüssig und leicht zu bewegen sein sollte, wird stattdessen zäh und klebrig. Diese eine Veränderung in der Flüssigkeitsphysik – und nicht ein separates Problem in jedem Organ – ist die eigentliche Ursache für fast alle Symptome von CF. Zäher Schleim verhält sich überall, wo er entsteht, gleich. Er verursacht nur je nachdem, welchen Gang er verstopft, ein anderes Problem.

In der Lunge kann zäher Schleim durch die normale Reinigungsbewegung der Schleimhaut nicht abtransportiert werden; er bleibt in den Atemwegen sitzen und fängt Bakterien ein. Die Folge sind chronische Infektionen und fortschreitende Entzündungen, die über Jahre hinweg die Atemwegswände schädigen und schließlich zu irreversiblen Lungenschäden führen. In der Bauchspeicheldrüse blockiert derselbe zähe Schleim die kleinen Gänge, die Verdauungsenzyme in den Darm leiten. Diese Enzyme stauen sich zurück und beginnen, die Bauchspeicheldrüse selbst zu schädigen; und da sie den Darm nicht erreichen, können Nahrungsmittel nicht richtig verdaut oder aufgenommen werden, was zu Mangelernährung und Wachstumsstörungen führt, besonders bei Kindern. Mit der Zeit kann die Bauchspeicheldrüse auch ihre Fähigkeit verlieren, Insulin zu produzieren, was zu einer eigenen, für CF spezifischen Form von Diabetes führt.

Ein Organ zeigt den Mechanismus auf fast schon diagnostische Weise: die Schweißdrüsen. Normalerweise nimmt CFTR Chlorid und Natrium aus dem Schweiß wieder auf, während er durch den Gang zur Haut wandert, damit man beim Schwitzen nicht zu viel Salz verliert. Bei CF versagt diese Rückresorption, und der Schweiß wird abnormal salzig. Das ist so zuverlässig, dass der Schweiß-Chlorid-Test bis heute eine der Standardmethoden zur Diagnose von CF ist.

Symptome und Krankheitsverlauf

Die Symptome treten oft schon im Säuglingsalter auf: salzig schmeckende Haut, trotz normalem Appetit schlechte Gewichtszunahme, fettige oder voluminöse Stühle aufgrund von Fettverdauungsstörungen und häufige Atemwegsinfektionen. In vielen Ländern wird CF heute bereits beim Neugeborenenscreening entdeckt, bevor überhaupt Symptome auftreten.

Die Lungenerkrankung ist fortschreitend. Wiederholte Infektionen und Entzündungen hinterlassen mit der Zeit Narben und weiten die Atemwege – ein Prozess, der Bronchiektasie genannt wird – und die Lungenfunktion nimmt über Jahre hinweg ab. Bei schwereren Formen von CF ist die Bauchspeicheldrüse oft von Geburt an betroffen, was zu lebenslangen Verdauungs- und Ernährungsproblemen führt. Die meisten erwachsenen Männer mit CF sind unfruchtbar, da derselbe Verstopfungsprozess auch den Samenleiter betrifft.

Häufigkeit

CF ist eine der häufigsten lebensverkürzenden Erbkrankheiten bei Menschen nordeuropäischer Abstammung, mit einer Geburtshäufigkeit von – je nach aktuellen Registerdaten – etwa 1 zu 3.000 bis 1 zu 7.000 Lebendgeburten in den USA und Kanada. Die Merkmalsträgerfrequenz liegt in dieser Bevölkerung bei etwa 1 zu 31. CF ist seltener bei Menschen afrikanischer, asiatischer und hispanischer Abstammung, kommt aber in allen untersuchten Bevölkerungsgruppen vor und wird in Regionen ohne routinemäßiges Neugeborenenscreening wahrscheinlich zu selten diagnostiziert. Die Häufigkeit ist in Gegenden mit weit verbreitetem Trägerscreening allmählich rückläufig, da Paare, die erfahren, dass beide Merkmalsträger sind, eine informierte Familienplanung betreiben können.

Warum die Lebenserwartung früher niedrig war – und wie sich das ändert

In den 1950er Jahren überlebten die meisten Kinder mit CF ihre ersten Lebensjahre nicht. Die oben beschriebenen Schäden – wiederkehrende Lungeninfektionen und Bauchspeicheldrüsenversagen – waren im Wesentlichen unbehandelbar. Es gab keine Möglichkeit, den Schleim zu entfernen, die chronische Infektion zu bekämpfen oder die fehlenden Verdauungsenzyme zu ersetzen.

Das hat sich bei CF dramatischer verändert als bei fast jeder anderen Erbkrankheit. Laut den aktuellsten Daten des Registers der Cystic Fibrosis Foundation liegt die prognostizierte mediane Überlebenszeit für ein Kind, das zwischen 2021 und 2025 mit CF geboren wird, bei 66 Jahren. In den 1990er Jahren lag diese Zahl noch in den 30ern. Die Krankheit selbst hat sich nicht verändert. Was sich verändert hat, sind jahrzehntelange schrittweise Verbesserungen bei Atemwegsclearing-Techniken, Antibiotika gegen chronische Infektionen, der Gabe von Bauchspeicheldrüsenenzymen und – in jüngster Zeit – Medikamenten, die direkt am defekten CFTR-Protein selbst ansetzen.

Aktuelle Behandlungen

Die Versorgung von CF konzentrierte sich jahrzehntelang ausschließlich auf die Behandlung der Folgen des zähen Schleims: physiotherapeutische Techniken zur Lungenreinigung, inhalative und orale Antibiotika zur Infektionskontrolle und die Einnahme von Bauchspeicheldrüsenenzymen zu den Mahlzeiten, um das zu ersetzen, was die Bauchspeicheldrüse nicht mehr liefern kann.

Die neuere und bedeutendere Entwicklung ist eine Medikamentenklasse namens CFTR-Modulatoren. Statt die Folgen eines defekten Kanals zu behandeln, greifen diese Medikamente den Kanal selbst an – entweder indem sie einem falsch gefalteten CFTR-Protein helfen, korrekt an die Zelloberfläche zu gelangen, oder indem sie den Kanal, sobald er dort ist, länger offen halten. Sie sind nicht bei jeder CFTR-Mutation wirksam, da verschiedene Mutationen das Protein auf unterschiedliche Weise beschädigen, aber bei den Mutationen, die sie anzielen, haben Modulatoren messbar die Lungenfunktion und Lebensqualität verbessert, und sie tragen maßgeblich zu den oben beschriebenen steigenden Überlebenszahlen bei. Sie heilen CF nicht und machen bestehende Organschäden nicht rückgängig, und sie müssen ein Leben lang eingenommen werden.

Um zu erfahren, wie sich X-chromosomal-rezessive Erkrankungen in einem Stammbaum anders verhalten – einschließlich der Vater-Sohn-Regel, die hier nicht zutrifft –, lies unseren Artikel über Duchenne-Muskeldystrophie.