杜氏肌营养不良

一种由缺失一种蛋白质引起的X连锁隐性疾病。以下是这一种缺失如何演变为全身性疾病的过程。

如果你还没有了解过这六种遗传模式，请先阅读我们的遗传学基础文章。本页其余内容默认你已经知道常染色体显性、常染色体隐性和X连锁隐性是什么意思。

遗传：快速回顾

杜氏肌营养不良，通常简称为DMD，是X连锁隐性遗传。致病基因位于X染色体上，位点为Xp21。女性需要两份异常拷贝才会发病，写作XᵃXᵃ。男性只需要一份，写作XᵃY，因为他们一开始就只有一条X染色体。

这就是为什么DMD几乎完全是男孩的疾病。携带者母亲，基因型XᴬXᵃ，通常没有症状或只有轻微症状，但每个儿子有50%的概率从她那里遗传到Xᵃ并发病。每个女儿有50%的概率遗传到Xᵃ并成为携带者，通常没有症状。

大约三分之二的DMD病例来自携带者母亲遗传。其余三分之一则源于肌营养不良蛋白基因的新突变，完全没有家族史。这在临床上很重要：没有家族史并不能排除DMD，也不意味着母亲未来的任何孩子都不可能是携带者。

适用于所有X连锁隐性疾病的“父传子不传”规则在这里同样适用。父亲不会把DMD传给儿子，因为他给儿子的是Y染色体，而不是X。如果你看到一份家系图中，患病父亲和患病儿子同时存在，而母亲没有任何患病迹象，那么这就不是DMD。仅这一点就足以排除X连锁隐性遗传。

肌营养不良蛋白究竟做什么

DMD由编码肌营养不良蛋白的基因突变引起，肌营养不良蛋白是一种结构蛋白。它位于每条肌纤维细胞膜的内侧，连接细胞内部的细胞骨架与一组称为肌营养不良蛋白相关糖蛋白复合体的蛋白，后者又锚定到细胞外周围结构。整个装置就像一个减震器。每次肌纤维收缩时，肌营养不良蛋白都会把机械力量均匀分散到细胞膜上，而不是让力量集中在某一点。

没有肌营养不良蛋白，这个减震器就不存在了。细胞膜不得不直接承受每次收缩的全部力量，并开始撕裂。

从膜破裂到全身衰竭

这条链条值得理解，因为它解释了本文中的其他一切。

破裂的细胞膜不再是封闭的屏障。钙在细胞外的浓度远高于细胞内，因此会通过裂口涌入。一旦进入细胞，过量钙就会激活酶，从内部分解肌肉蛋白。细胞死亡。这并不是缓慢的化学失衡，而是一次结构性失效，随后带来直接的生化后果，并在每次收缩、每条纤维、每一年里反复发生。

肌肉组织通常可以修复这类损伤。称为卫星细胞的特殊干细胞在健康肌肉中处于静息状态，并在损伤发生时被激活以重建受损纤维。在DMD中，损伤从未停止，因此卫星细胞也不断被动员，几年持续修复后它们的能力会耗尽。到了那时，死亡的肌纤维不再被新的肌肉替代，而是被脂肪和纤维性瘢痕组织取代，它们既不能收缩，也无法再转化回来。

只要肌营养不良蛋白通常发挥作用的地方，这一过程就会发生，不只是发生在你能看见在工作的肌肉里。它发生在膈肌中，而膈肌就是一块肌肉；它也发生在心脏中，而心脏同样是一块肌肉。正是这一事实——这本质上是全身肌肉组织的问题，而不仅仅是四肢的问题——使DMD最终既成为呼吸系统疾病，也成为心脏疾病，同时还是运动功能疾病。

症状以及疾病如何进展

症状通常在3到5岁之间开始出现。早期表现包括上楼困难、经常跌倒、鸭步，以及小腿肌肉增大，这些是因为该部位的肌肉被脂肪和纤维组织替代，而不是因为力量增加。一个典型的临床体征是Gowers征：孩子必须用手撑地，再把手沿着自己的腿往上“爬”才能站起来，因为髋部和大腿肌肉太弱，无法直接把身体抬起。

肌无力是进行性的，并且从身体中心向外发展。先累及髋部和大腿肌肉，然后是肩部肌肉，之后再是四肢更远端的肌肉。大多数DMD男孩会在7到13岁之间失去独立行走能力，具体取决于是否能获得治疗。

随着疾病进展，同样的膜损伤和纤维化替代也会波及呼吸肌和心脏。呼吸肌无力会降低咳嗽和清除肺部的能力，增加感染风险，并最终需要呼吸支持。心肌会发生心肌病，即心脏泵血能力减弱，最终成为主要死因之一。

患病率

DMD是儿童期最常见的肌营养不良类型。全球估计的出生患病率约为每5000名男婴中有1例，大多数流行病学研究报告的范围在每3500到每9000名男婴中有1例。它几乎只影响男性，因为只需要一条异常X染色体就会导致完整的疾病表现。

为什么寿命会缩短，以及这一点正在如何改变

历史上，在现代支持治疗出现之前，大多数DMD患者会在十几岁末到二十岁出头去世，几乎总是因为呼吸衰竭或心肌病。这两种死因都可直接追溯到上面描述的同一机制：膈肌和心脏这两块人无法离开的肌肉，经历多年细胞膜损伤和纤维化替代。

这一数据已经发生了显著变化。随着综合管理，包括糖皮质激素、无创通气、辅助咳痰装置，以及积极的心脏监测和治疗，平均寿命如今已报告超过30岁，并且越来越多的DMD患者活过40岁。疾病本身并没有改变，变化的是对其呼吸和心脏并发症的管理能力。

当前治疗

目前没有一种治疗可以在终生范围内恢复全身正常的肌营养不良蛋白功能。现有护理主要围绕减缓疾病进展并保护最易受损的器官展开。

糖皮质激素仍是标准治疗的核心。它们可减缓肌力下降，并延长儿童独立行走的时间，尽管其帮助机制尚未完全明确。物理治疗和骨科管理用于处理关节挛缩和脊柱侧弯，因为肌肉失衡会把骨骼拉离正常排列。定期心脏监测可以及早发现心肌病，从而用标准心衰药物治疗；随着呼吸肌减弱，无创通气可提供呼吸支持。

更新的方法则更直接地针对遗传原因。外显子跳跃药物适用于部分特定突变的患者，使细胞能够产生一种缩短但仍有部分功能的肌营养不良蛋白，而不是完全没有。微型肌营养不良蛋白基因治疗则通过病毒载体递送一种紧凑、实验室构建的肌营养不良蛋白基因版本。这两种方法都旨在恢复一部分肌营养不良蛋白功能，而不仅仅是治疗缺失后引发的下游后果，但两者都无法逆转已经发生的损伤，且长期结果仍在研究中。

如果你想比较常染色体隐性疾病在家系图中的表现，包括为什么它们会以完全不同的方式隔代出现，请阅读我们关于囊性纤维化的文章。