囊性纤维化

一种由单个通道故障引起的常染色体隐性遗传病。这个通道的失效如何导致全身器官脱水，请看下文详解。

如果你还没有了解六种遗传模式，请先阅读我们的遗传学基础文章。本文其余内容假定你已经知道常染色体隐性和携带者的含义。

遗传：快速回顾

囊性纤维化（通常缩写为CF）是常染色体隐性遗传。该基因位于7号染色体上，编码一种名为CFTR的蛋白质。一个人需要两个突变拷贝才会发病，写作aa。一个突变拷贝和一个正常拷贝，写作Aa，则成为携带者。携带者没有症状，因为一个工作拷贝足以产生足够的功能性蛋白质。

这就是为什么CF可以在完全没有家族史的情况下出现。两个未发病的携带者父母，均为Aa，没有症状，通常也不知道自己携带了什么。每个孩子有25%的概率从父母双方遗传到突变拷贝而发病，50%的概率遗传到一个突变拷贝成为携带者，25%的概率不遗传到任何突变拷贝。

与X连锁隐性遗传病不同，CF在男性和女性中发病率相同，因为基因位于常染色体上，而非X染色体。这里不存在父亲到儿子的例外。任何一方父母都可以将突变等位基因传给任何性别的孩子。

CFTR的实际作用

CF是由编码CFTR通道蛋白的基因突变引起的。CFTR位于上皮细胞（覆盖肺、胰腺、肠道、汗腺和生殖道的细胞）的细胞膜上，其功能是让氯离子从细胞内排出到表面。钠离子被动地跟随氯离子，水则因渗透作用跟随钠离子。在健康组织中，结果是在细胞表面形成一层薄薄的盐水，使黏液足够稀薄以便移动。

没有正常的CFTR，氯离子留在细胞内而非排出。钠离子随之被拉回细胞内，水也跟随钠离子回到细胞内部，而不是留在表面。细胞表面变干。

从干燥的表面到衰竭的身体

这是值得理解的关键链条，因为它解释了本文中所有其他内容。

细胞表面脱水导致黏液脱水。本应稀薄易流动的黏液变得黏稠且粘稠。这种流体物理性质的单一变化——而非每个器官的独立问题——是CF几乎所有症状的根本原因。黏稠的黏液无论在哪里形成，其表现方式都相同。只是根据它所堵塞的管道不同，引起不同的问题。

在肺部，黏稠的黏液无法被正常的清洁运动清除，因此滞留在气道中，困住细菌。结果是慢性感染和进行性炎症，多年后会损伤气道壁，最终导致不可逆的肺损伤。在胰腺中，同样的黏稠黏液阻塞了将消化酶输送到肠道的小导管。这些酶反流并开始损伤胰腺本身，同时由于它们无法到达肠道，食物无法被正常消化吸收，导致营养不良和生长迟缓，尤其在儿童中多见。胰腺还可能随着时间的推移失去产生胰岛素的能力，导致一种独特的CF相关糖尿病。

有一个器官几乎以诊断性方式展示了该机制：汗腺。CFTR通常会从汗液穿过导管到达皮肤的过程中重吸收氯离子和钠离子，这样出汗时就不会流失过多盐分。在CF中，这种重吸收失败，汗液变得异常咸。这非常一致，以至于汗液氯离子测试至今仍是诊断CF的标准方法之一。

症状及疾病进展

症状通常出现在婴儿期：皮肤有咸味、食欲正常但体重增长不良、因脂肪吸收不良导致油腻或稀烂的大便，以及频繁的呼吸道感染。在许多国家，新生儿筛查现在能够在症状出现之前就识别出CF。

肺部疾病是进行性的。反复感染和炎症逐渐使气道瘢痕化并扩张，这一过程称为支气管扩张，肺功能逐年下降。在较严重的CF中，胰腺受累通常出生时就存在，并导致终身的消化和营养挑战。大多数成年男性CF患者不育，因为同样的导管阻塞过程影响了输送精子的管道。

患病率

CF是北欧血统人群中最常见的缩短寿命的遗传病之一，根据最近的注册数据，美国和加拿大的出生发病率大约在每3000到7000名活产儿中有1例。该人群的携带者频率约为1/31。CF在非洲、亚洲和西班牙裔人群中较少见，但在所有被研究的人群中都有发生，并且在没有常规新生儿筛查的地区可能被低估。在广泛开展携带者筛查的地区，发病率逐渐下降，因为得知双方均为携带者的夫妇可以做出知情的家庭规划选择。

为什么预期寿命曾被缩短，以及现在如何改变

在20世纪50年代，大多数CF儿童活不过头几年。上述的损伤——反复的肺部感染和胰腺衰竭——基本上得不到管理。当时没有办法清除黏液、对抗慢性感染或补充缺失的消化酶。

与几乎任何其他遗传病相比，CF的情况发生了更为戏剧性的变化。根据最新的囊性纤维化基金会注册数据，2021至2025年间出生的CF患儿预测中位生存年龄为66岁。而就在20世纪90年代，这个数字还是30多岁。疾病本身并没有改变。改变的是几十年来气道清理技术、抗生素治疗慢性感染、胰腺酶替代治疗以及最近直接作用于缺陷CFTR蛋白的药物的逐步改进。

当前治疗

几十年来，CF的护理完全集中在处理黏稠黏液的下游后果上：通过物理疗法清理肺部、吸入和口服抗生素控制感染，以及随餐服用胰腺酶补充剂替代胰腺无法提供的酶。

更近且更重要的进展是一类称为CFTR调节剂的药物。这类药物不是治疗通道故障的后果，而是直接针对通道本身，要么帮助错误折叠的CFTR蛋白正确到达细胞表面，要么在通道到达后保持其开放时间更长。它们并非对所有CFTR突变都有效，因为不同的突变以不同方式破坏蛋白质，但对于它们所针对的突变，调节剂已显著改善了肺功能和生活质量，并且是上述生存率上升的主要贡献者。它们不能治愈CF或逆转已有的器官损伤，需要终身服用。

关于X连锁隐性遗传病在家系中的不同表现，包括此处不适用的父亲到儿子规律，请阅读我们关于杜氏肌营养不良的文章。