Dystrophie musculaire de Duchenne

Une affection récessive liée à l’X causée par la perte d’une protéine. Voici comment cette seule perte conduit à une maladie touchant tout l’organisme.

Si vous n’avez pas encore étudié les six modes de transmission, lisez d’abord notre article sur les bases de la génétique. Le reste de cette page suppose que vous savez ce que signifient autosomique dominant, autosomique récessif et récessif lié à l’X.

Transmission : bref rappel

La dystrophie musculaire de Duchenne, généralement abrégée en DMD, est récessive liée à l’X. Le gène se situe sur le chromosome X, au locus Xp21. Une femme a besoin de deux copies altérées pour être atteinte, notées XᵃXᵃ. Un homme n’a besoin que d’une seule copie, notée XᵃY, puisqu’il ne possède qu’un seul chromosome X au départ.

C’est pourquoi la DMD est presque exclusivement une maladie de garçons. Une mère porteuse, de génotype XᴬXᵃ, ne présente aucun symptôme ou seulement des symptômes légers, mais chaque fils a 50 % de chances d’hériter de son Xᵃ et d’être atteint. Chaque fille a 50 % de chances d’hériter de Xᵃ et de devenir elle-même porteuse, généralement sans symptôme.

Environ deux tiers des cas de DMD sont hérités d’une mère porteuse. Le tiers restant résulte d’une nouvelle mutation du gène de la dystrophine, sans aucun antécédent familial. Cela a une importance clinique : l’absence d’antécédents familiaux n’exclut pas la DMD, et ne signifie pas non plus que la mère ne sera pas porteuse pour d’éventuels futurs enfants.

La même règle de transmission père-fils qui s’applique à toute affection récessive liée à l’X s’applique ici. Un père ne peut pas transmettre la DMD à son fils, puisqu’il lui donne un chromosome Y, et non un X. Si vous voyez un arbre généalogique avec un père atteint et un fils atteint, alors que la mère ne montre aucun signe de l’affection, il ne s’agit pas de DMD. Cette seule relation suffit à exclure totalement une transmission récessive liée à l’X.

Ce que fait réellement la dystrophine

La DMD est causée par des mutations du gène de la dystrophine, une protéine structurelle. La dystrophine se situe juste à l’intérieur de la membrane de chaque fibre musculaire, où elle relie le cytosquelette interne à un ensemble de protéines appelé complexe des glycoprotéines associées à la dystrophine, qui s’ancre à son tour à la structure entourant la cellule à l’extérieur. L’ensemble fonctionne comme un amortisseur. Chaque fois qu’une fibre musculaire se contracte, la dystrophine répartit la force mécanique uniformément sur la membrane au lieu de la concentrer en un seul point.

Sans dystrophine, cet amortisseur disparaît. La membrane doit alors supporter directement toute la force de chaque contraction, et elle commence à se déchirer.

De la membrane rompue au dysfonctionnement de tout l’organisme

C’est la chaîne qu’il faut comprendre, car elle explique tout le reste de cet article.

Une membrane cellulaire rompue n’est plus une barrière étanche. Le calcium, dont la concentration est beaucoup plus élevée à l’extérieur de la cellule qu’à l’intérieur, s’engouffre par les déchirures. Une fois à l’intérieur, cet excès de calcium active des enzymes qui dégradent les protéines musculaires de l’intérieur. La cellule meurt. Il ne s’agit pas d’un déséquilibre chimique lent. C’est une défaillance structurelle avec une conséquence biochimique directe, répétée à chaque contraction, dans chaque fibre, pendant des années.

Le tissu musculaire peut normalement réparer ce type de dommage. Des cellules souches spécialisées appelées cellules satellites restent dormantes dans le muscle sain et s’activent pour reconstruire les fibres lésées. Dans la DMD, les dommages ne cessent jamais, donc les cellules satellites sont constamment sollicitées, et après des années de réparation continue, leur capacité s’épuise. À ce moment-là, les fibres musculaires mortes ne sont plus remplacées par de nouveaux muscles. Elles sont remplacées par de la graisse et du tissu cicatriciel fibreux, qui ne peuvent ni se contracter ni être reconvertis.

Ce même processus se produit partout où la dystrophine est normalement active, pas seulement dans les muscles que l’on voit fonctionner. Il se produit dans le diaphragme, qui est un muscle, et il se produit dans le cœur, qui est aussi un muscle. Ce seul fait — qu’il s’agit fondamentalement d’un problème du tissu musculaire dans tout le corps, et pas seulement des membres — explique pourquoi la DMD finit par devenir autant une maladie respiratoire et cardiaque qu’une maladie de la mobilité.

Symptômes et évolution de la maladie

Les symptômes commencent généralement entre 3 et 5 ans. Les premiers signes incluent des difficultés à monter les escaliers, des chutes fréquentes, une démarche dandinante et des mollets volumineux, causés par le remplacement du muscle par de la graisse et du tissu fibreux dans cette zone, et non par une force accrue. Un signe clinique classique est le signe de Gowers, lorsqu’un enfant doit s’aider de ses mains pour se relever du sol en remontant ses mains le long de ses jambes, parce que ses muscles des hanches et des cuisses sont trop faibles pour soulever directement son poids.

La faiblesse musculaire est progressive et s’étend du centre du corps vers la périphérie. Les muscles des hanches et des cuisses sont touchés en premier, puis ceux des épaules, puis les muscles plus distaux des membres. La plupart des garçons atteints de DMD perdent la capacité de marcher de manière autonome entre 7 et 13 ans, selon l’accès au traitement.

À mesure que la maladie progresse, les mêmes lésions membranaires et le même remplacement fibreux atteignent les muscles respiratoires et le cœur. La faiblesse des muscles respiratoires réduit la capacité à tousser et à dégager les poumons, augmente le risque d’infection et finit par nécessiter une assistance ventilatoire. Le muscle cardiaque développe une cardiomyopathie, c’est-à-dire un affaiblissement de la capacité de pompage du cœur, qui devient une cause majeure de décès.

Prévalence

La DMD est la forme la plus fréquente de dystrophie musculaire de l’enfance. Les estimations mondiales situent la prévalence à la naissance à environ 1 garçon sur 5 000, la plupart des études épidémiologiques rapportant des chiffres compris entre 1 sur 3 500 et 1 sur 9 000. Elle touche presque exclusivement les garçons, puisqu’une seule copie altérée du chromosome X suffit à provoquer la maladie complète.

Pourquoi l’espérance de vie est réduite, et comment cela change

Historiquement, avant les soins de support modernes, la plupart des personnes atteintes de DMD mouraient à la fin de l’adolescence ou au début de la vingtaine, presque toujours d’insuffisance respiratoire ou de cardiomyopathie. Ces deux causes découlent directement du même mécanisme décrit plus haut : des années de lésions membranaires et de remplacement fibreux dans le diaphragme et le cœur, les deux muscles sans lesquels on ne peut pas survivre.

Ce chiffre a beaucoup changé. Grâce à une prise en charge coordonnée, comprenant des corticostéroïdes, la ventilation non invasive, des dispositifs d’aide à la toux et une surveillance et un traitement cardiaques actifs, l’espérance de vie moyenne est désormais supérieure à 30 ans, et un nombre croissant de personnes atteintes de DMD vivent au-delà de 40 ans. La maladie n’a pas changé. C’est la capacité à gérer ses conséquences respiratoires et cardiaques qui a changé.

Traitement actuel

Il n’existe pas de traitement qui restaure durablement une fonction normale de la dystrophine dans tout le corps. Les soins actuels visent à ralentir la maladie et à protéger les organes les plus à risque.

Les corticostéroïdes restent la pierre angulaire du traitement standard. Ils ralentissent le déclin de la force musculaire et prolongent le temps pendant lequel un enfant peut marcher de façon autonome, bien que le mécanisme exact de leur effet ne soit pas totalement élucidé. La kinésithérapie et la prise en charge orthopédique traitent les rétractions articulaires et la scoliose, qui se développent lorsque les déséquilibres musculaires désalignent le squelette. Une surveillance cardiaque régulière permet de détecter suffisamment tôt la cardiomyopathie pour la traiter avec les médicaments standards de l’insuffisance cardiaque, et la ventilation non invasive soutient la respiration lorsque les muscles respiratoires s’affaiblissent.

Les approches plus récentes ciblent plus directement la cause génétique. Les médicaments de saut d’exon conviennent à un sous-groupe de patients dont la mutation spécifique les rend éligibles, permettant aux cellules de produire une protéine dystrophine raccourcie mais partiellement fonctionnelle au lieu de n’en produire aucune. La thérapie génique par microdystrophine apporte une version compacte, construite en laboratoire, du gène de la dystrophine à l’aide d’un vecteur viral. Les deux approches visent à restaurer une partie de la fonction de la dystrophine plutôt qu’à traiter seulement les conséquences en aval de son absence, mais aucune ne renverse les lésions déjà survenues, et les résultats à long terme sont encore à l’étude.

Pour comparer avec le comportement des affections autosomiques récessives dans un arbre généalogique, notamment pourquoi elles peuvent sauter des générations d’une manière complètement différente, lisez notre article sur la mucoviscidose.