Mucoviscidose

Une maladie autosomique récessive causée par un seul canal défaillant. Voici comment la défaillance de ce canal déshydrate les organes dans tout le corps.

Si vous n'avez pas encore étudié les six modes de transmission, lisez d'abord notre article sur les bases de la génétique. Le reste de cette page suppose que vous savez ce que signifient « autosomique récessif » et « porteur ».

Hérédité : un bref rappel

La mucoviscidose, souvent abrégée en CF (cystic fibrosis), est autosomique récessive. Le gène se trouve sur le chromosome 7 et code pour une protéine appelée CFTR. Une personne a besoin de deux copies altérées pour être atteinte, noté aa. Une copie altérée et une copie normale, noté Aa, fait de la personne un porteur. Les porteurs ne présentent aucun symptôme car l'unique copie fonctionnelle produit suffisamment de protéine active.

C'est pourquoi la CF peut apparaître sans aucun antécédent familial. Deux parents porteurs sains, tous deux Aa, n'ont aucun symptôme et ignorent souvent qu'ils sont porteurs. Chaque enfant a 25 % de chances d'hériter de la copie altérée des deux parents et d'être atteint, 50 % de chances d'hériter d'une copie altérée et de devenir porteur, et 25 % de chances de n'en hériter aucune.

Contrairement aux maladies récessives liées à l'X, la CF touche autant les hommes que les femmes, car le gène se trouve sur un autosome, pas sur le chromosome X. Il n'y a pas d'exception père-fils ici. L'un ou l'autre parent peut transmettre l'allèle altéré à un enfant de l'un ou l'autre sexe.

Ce que fait réellement le CFTR

La CF est causée par des mutations du gène codant pour le CFTR, une protéine canal. Le CFTR se trouve dans la membrane des cellules épithéliales, les cellules qui tapissent les poumons, le pancréas, les intestins, les glandes sudoripares et les voies génitales. Son rôle est de permettre aux ions chlorure de sortir de la cellule vers la surface. Les ions sodium suivent passivement le chlorure, et l'eau suit le sodium par osmose. Le résultat, dans un tissu sain, est une fine couche d'eau salée à la surface des cellules, qui maintient le mucus suffisamment fluide pour se déplacer.

Sans CFTR fonctionnel, le chlorure reste à l'intérieur de la cellule au lieu d'en sortir. Le sodium est réabsorbé avec lui, et l'eau suit le sodium à l'intérieur de la cellule au lieu de rester en surface. La surface s'assèche.

D'une surface sèche à un corps qui se dégrade

Voici la chaîne qu'il faut comprendre, car elle explique tout le reste de cet article.

Une surface cellulaire déshydratée signifie un mucus déshydraté. Le mucus qui devrait être fin et facile à déplacer devient épais et collant. Ce seul changement dans la physique des fluides – et non un problème distinct dans chaque organe – est la cause profonde de presque tous les symptômes de la CF. Le mucus épais se comporte de la même manière partout où il se forme. Il provoque simplement un problème différent selon le conduit qu'il obstrue.

Dans les poumons, le mucus épais ne peut pas être évacué par le mouvement de nettoyage normal de la muqueuse, il reste donc dans les voies respiratoires et piège les bactéries. Il en résulte une infection chronique et une inflammation progressive qui, au fil des ans, endommage les parois des voies respiratoires et aboutit à des lésions pulmonaires irréversibles. Dans le pancréas, le même mucus épais bloque les petits canaux qui transportent les enzymes digestives vers l'intestin. Ces enzymes s'accumulent et commencent à endommager le pancréas lui-même, et sans elles dans l'intestin, les aliments ne peuvent pas être correctement digérés ni absorbés, ce qui entraîne malnutrition et retard de croissance, surtout chez les enfants. Le pancréas peut aussi perdre la capacité de produire de l'insuline avec le temps, conduisant à une forme distincte de diabète spécifique à la CF.

Un organe montre le mécanisme de façon presque diagnostique : les glandes sudoripares. Normalement, le CFTR réabsorbe le chlorure et le sodium de la sueur pendant qu'elle traverse le canal jusqu'à la peau, afin que vous ne perdiez pas trop de sel quand vous transpirez. Dans la CF, cette réabsorption échoue et la sueur devient anormalement salée. C'est suffisamment constant pour que le test de chlorure dans la sueur reste l'un des moyens standards de diagnostiquer la CF aujourd'hui.

Symptômes et évolution de la maladie

Les symptômes apparaissent souvent dès la petite enfance : peau au goût salé, mauvaise prise de poids malgré un appétit normal, selles grasses ou volumineuses dues à une mauvaise absorption des graisses, et infections respiratoires fréquentes. Dans de nombreux pays, le dépistage néonatal identifie désormais la CF avant même l'apparition des symptômes.

La maladie pulmonaire est progressive. Les infections et l'inflammation répétées cicatrisent et élargissent progressivement les voies respiratoires, un processus appelé bronchectasie, et la fonction pulmonaire décline au fil des ans. L'atteinte pancréatique est souvent présente dès la naissance dans les formes plus sévères de la CF et contribue à des problèmes digestifs et nutritionnels à vie. La plupart des hommes adultes atteints de CF sont stériles, car le même processus d'obstruction des canaux affecte le tube qui transporte les spermatozoïdes.

Prévalence

La CF est l'une des maladies génétiques les plus courantes abrégeant la vie chez les personnes d'origine nord-européenne, avec une incidence à la naissance allant d'environ 1 naissance sur 3 000 à 1 sur 7 000 aux États-Unis et au Canada, selon les registres récents. La fréquence des porteurs dans cette population est d'environ 1 sur 31. La CF est moins fréquente chez les personnes d'origine africaine, asiatique et hispanique, bien qu'elle survienne dans toutes les populations étudiées et soit probablement sous-diagnostiquée dans les régions sans dépistage néonatal systématique. L'incidence diminue progressivement dans les régions où le dépistage des porteurs est répandu, car les couples qui apprennent qu'ils sont tous deux porteurs peuvent faire des choix éclairés en matière de planification familiale.

Pourquoi l'espérance de vie était réduite et comment cela change

Dans les années 1950, la plupart des enfants atteints de CF ne survivaient pas au-delà de leurs premières années. Les dommages décrits plus haut – infections pulmonaires récurrentes et insuffisance pancréatique – n'étaient pratiquement pas pris en charge. Il n'existait aucun moyen de nettoyer le mucus, de combattre l'infection chronique ou de remplacer les enzymes digestives manquantes.

Cela a changé plus radicalement pour la CF que pour presque toute autre maladie génétique. Selon les dernières données du registre de la Cystic Fibrosis Foundation, l'âge médian de survie prévu pour un enfant né avec la CF entre 2021 et 2025 est de 66 ans. Ce chiffre était encore dans les 30 ans dans les années 1990. La maladie elle-même n'a pas changé. Ce qui a changé, ce sont des décennies d'améliorations progressives dans les techniques de dégagement des voies respiratoires, les antibiotiques contre les infections chroniques, la supplémentation en enzymes pancréatiques et, plus récemment, les médicaments qui agissent directement sur la protéine CFTR défectueuse elle-même.

Traitement actuel

Pendant des décennies, les soins de la CF se sont entièrement concentrés sur la gestion des conséquences en aval du mucus épais : techniques de kinésithérapie pour dégager les poumons, antibiotiques inhalés et oraux pour contrôler l'infection, et suppléments d'enzymes pancréatiques pris avec les aliments pour remplacer ce que le pancréas ne peut plus fournir.

Le développement plus récent et plus significatif est une classe de médicaments appelés modulateurs du CFTR. Plutôt que de traiter les conséquences d'un canal défaillant, ces médicaments ciblent le canal lui-même, soit en aidant une protéine CFTR mal repliée à atteindre correctement la surface cellulaire, soit en maintenant le canal ouvert plus longtemps une fois qu'il y est. Ils ne sont pas efficaces pour toutes les mutations du CFTR, car différentes mutations cassent la protéine de différentes manières, mais pour les mutations qu'ils ciblent, les modulateurs ont amélioré de façon mesurable la fonction pulmonaire et la qualité de vie, et ils contribuent largement à la hausse des chiffres de survie décrite ci-dessus. Ils ne guérissent pas la CF et n'inversent pas les lésions organiques existantes, et ils doivent être pris à vie.

Pour voir comment les maladies récessives liées à l'X se comportent différemment sur un pedigree, y compris la règle père-fils qui ne s'applique pas ici, lisez notre article sur la dystrophie musculaire de Duchenne.